拉莫三嗪治疗双相情感障碍:如何用才能发挥最大功效?

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拉莫三嗪（lamotrigine）是一种电压敏感性钠离子通道拮抗剂，临床常用于治疗癫痫及双相障碍等。拉莫三嗪在临床使用过程中有其独特功效，但往往因疗效不显著被忽视。那么如何使用才能发挥拉莫三嗪的最大功效？什么时候应避免使用呢？以下是维克森林大学医学院的情绪治疗中心主任和临床精神病学讲师Chris Aiken, MD发表的一篇文章。

拉莫三嗪的预防作用比急性期治疗效果更有优势

拉莫三嗪作为“弱”情绪稳定剂名声不佳。20世纪90年代连续5项随机对照试验（RCTs）对拉莫三嗪的疗效提出质疑，这些试验无一例外没有观察到其对双相抑郁症的效应（11名患者中只有1人有所改善）。直至2003年，基于两项大型RCTs的可靠数据（均为1.5年），拉莫三嗪才获得FDA批准用于新发双相障碍的预防治疗。

预防性疗效并非是对失败药物的事后反思。相反，对于双相情感障碍等慢性疾病的患者而言，预防作用才是药物的主要终点。问题在于，预防性益处比急性期益处更难以辨别。因此，在放弃拉莫三嗪之前，应比较使用药物之前和之后的发作频率。能减少50%的发作频率就说明药物有效。

拉莫三嗪治疗急性双相情感障碍的起效时间更长

1990s年的这一系列令人失望的研究之后，最近的RCTs发现拉莫三嗪可用于急性双相抑郁症。不同的试验持续时间可以解释这些结果的差异。用4-6周时间滴定拉莫三嗪，在3周内达到完全剂量的大部分实验结果为阴性；而延长数周后的结果更倾向于阳性。

拉莫三嗪多药联合治疗需谨慎

如果需要快速起效，采用拉莫三嗪联合非典型抗精神病药治疗。一旦拉莫三嗪生效，可逐渐减少非典型药物，从而改善患者的代谢和神经肌肉健康（在2-6周时间内逐渐缓解）。拉莫三嗪与锂的联合用药得到大型LamLit试验和维持研究的支持，这些研究发现，拉莫三嗪对抑郁发作有较强作用，而锂则对躁狂发作有较好疗效。

当日常情绪波动为主要问题，可考虑拉莫三嗪

大多数转归研究集中在双相情感障碍的整体发作上，但对于这些患者而言，亚综合征的情绪波动才是患者日常生活中常见的破坏性力量。在6个月的RCT情绪图表分析中，使用拉莫三嗪可将这些日常情绪问题减少1.8倍。

日常情绪波动（快速循环型）会对工作和人际关系产生负面影响，混乱的压力源会分散患者的潜在能力，从而又为患者制造了新一轮压力。这种类型的循环往往在循环型人格障碍（CPD）和边缘型人格障碍（BPD）中较为常见。

CPD和BPD有相似的症状，均对拉莫三嗪有反应

虽然CPD在临床中极为常见，但还没有对照药物治疗试验。但以作者本人经验来看，这类患者对拉莫三嗪反应良好。对照试验确实支持拉莫三嗪在BPD中的作用，Cochrane综述得出结论，在BPD中，拉莫三嗪优于抗抑郁药。BPD和CPD在双相II型患者中极为常见（约40%），有推测认为，CPD代表BPD的气质基础。这两种疾病有几种症状重叠，如情绪不稳、易怒、拒绝敏感性、冲动等。

拉莫三嗪对双相情感障碍的常见并发症很有效，但对单相抑郁发作和躁狂发作无效

除了BPD，小型对照试验发现拉莫三嗪可改善认知，减少双相情感障碍患者的焦虑和可卡因使用（后者效果较轻）。对照试验也支持其用于强迫症、人格解体障碍、创伤后应激障碍、难治性精神分裂症和肥胖。

尽管拉莫三嗪可以预防躁狂和混合发作，且没有引发躁狂的风险，但在单相抑郁症和急性躁狂发作的研究中并没有取得较好结果。

拉莫三嗪的目标剂量为150-250mg/d，如与其他药物联用，需调整剂量

虽然最佳剂量需要个性化，但研究表明，对大多数患者而言，150-250 mg/d会达到最佳疗效。在一项剂量比较研究中，拉莫三嗪200 mg的剂量优于50 mg（低剂量组）和400 mg（高剂量组）。灵活剂量研究倾向于达到150 mg/d（最大剂量为200mg）或250 mg/d（最大剂量为400 mg）。

最常见的药物相互作用

丙戊酸钠：会使拉莫三嗪血药浓度加倍，因此联用后可减少拉莫三嗪剂量；

卡马西平：可使拉莫三嗪血药浓度减少50％，因此联用后加大拉莫三嗪剂量；

含炔雌醇的避孕药：拉莫三嗪血药浓度减少40％至60％，若为非激素性宫内节育器（IUDs）或释放左炔诺孕酮的IUDs，则无相互作用。

尽管不推荐监测血清拉莫三嗪水平，但对于那些对该药有异常反应的患者、UGT1A4多态性（可改变拉莫三嗪水平）或妊娠（孕早期之后拉莫三嗪水平明显下降）则最好进行药物监测。

避免叶酸与拉莫三嗪同用

尽管叶酸可以作为抗抑郁药和丙戊酸钠的增效剂，但最近一项RCT证实，叶酸实为拉莫三嗪的抑制剂。目前还不清楚这种相互作用的机制，也不清楚叶酸盐、亚叶酸或L-甲基叶酸盐是否抑制拉莫三嗪的作用。

总之，要最大化拉莫三嗪的功效，需确定哪一亚群患者对拉莫三嗪有反应。

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